Dopo la giovinezza a Sanremo, dove al liceo classico ebbe come compagno di banco Italo Calvino, inizia a scrivere su alcune riviste fasciste, per venire poi espulso in quanto ritenuto un imboscato.

Nei primi anni '50 inizia con il Mondo di Pannunzio e l'Europeo di Arrigo Benedetti. Nel '55 con quest'ultimo fonda L'Espresso, primo settimanale italiano d'inchiesta. Scalfari vi lavora nella doppia veste di direttore amministrativo e collaboratore per l'economia. E quando Benedetti gli lascia il timone nel '62, diventa il primo direttore-manager italiano, una figura all'epoca assolutamente inedita per l'Italia. Questo doppio ruolo sarà poi anche uno dei fattori del successo di Repubblica.

Negli ultimi anni dopo una lunghissima carriera al timone del giornale, si è dedicato soprattutto alla scrittura, anche con un autobiografia uscita per i suoi 90 anni nel 2014 allegata al quotidiano.