Nata a Des Moines - nell’Iowa - nell’aprile 1926, di origini britanniche e ceche, esordisce al cinema nel noir Un bacio e una pistola (1955) di Robert Aldrich, cui seguono Supplizio (1956) di Arnold Laven e Sessualità (1962) di George Cukor.

Dopo esser apparsa in numerose serie tv, fra la fine degli anni Sessanta e l’inizio dei Settanta comincia a recitare in ruoli di rilievo in film come Butch Cassidy (1969) di George Roy Hill, con Paul Newman, Robert Redford e Katharine Ross, e considerato (insieme a Ucciderò Willy Kid di Abraham Polonski, Un uomo chiamato cavallo di Elliot Silverstein, Piccolo grande uomo di Arthur Penn, Soldato blu di Ralph Nelson, Uomo bianco… va col tuo Dio! di Richard C. Sarafian e Corvo rosso... Non avrai il mio scalpo! di Sydney Pollack) come uno fra i migliori western della cosiddetta New Hollywood), Amanti e altri estranei (1970) di Cy Howard e Un uomo oggi (1970) di Stuart Rosenberg, con P. Newman e Joanne Woodward.

Nel ’71 ha uno fra i suoi maggiori successi con la superlativa performance di Ruth Popper in L’ultimo spettacolo (1971) di Peter Bogdanovich, con cui vince l’Oscar come Miglior Attrice Non Protagonista.

Tuttavia, il sui ruoli più noti a livello internazionale sono quelli di Frau Blücher nel celebre Frankenstein Junior (1974) di Mel Brooks, con Gene Wilder e Marty Feldman, e della “Fratella” Charlotte Diesel in Alta tensione (1977), anch’esso diretto da M. Brooks.

Nel’73 recita nel poliziesco Dillinger di John Milius, con Warren Oates, e nella commedia disneyana Charley e l’angelo di Vincent McEveety, con Fred MacMurray.

Sette anni dopo sarà in un altro film Disney, ovverosia Herbie sbarca in Messico (1980), quarto ed ultimo film della serie inaugurata dal celebre Un maggiolino tutto matto (1969) di Robert Stevenson e proseguita con Herbie il maggiolino sempre più matto (1974) di R. Stevenson e Herbie al Rally di Montecarlo (1977) di V. McEveety.

Bogdanovich la dirigerà nuovamente in Daisy Miller (1974) ed in Texasville (1990); M. Brooks in La pazza storia del mondo (1981).

Negli anni Ottanta e Novanta continua a recitare in vari film, fra cui Hansel e Gretel (1987) di Len Talan, Mal d’amore (1990) di Bud Yorkin, Fantasma per amore (1993) di Bob Balaban, A Beverly Hills… signori si diventa (1993) di Penelope Spheeris, Amiche per sempre (1995) di Leslie Linka Glatter, La musica del cuore (1998) di Wes Craven.

Fra gli altri film ricordiamo L’uomo della porta accanto (1970) di David Greene, Gli spostati (1979) di Fort Avenue (1979) di Bruce Bilson, Ecco il film dei Muppet (1979) di James Frawley, Scavenger Hunt (1979) di Michael Schultz, Avviso di chiamata (2000) di Diane Keaton, con D. Keaton, Meg Ryan, Lisa Kudrow e Walter Matthau (al suo ultimo film), Alex & Emma (2003) di Rob Reiner, Babbo bastardo (2003) di Terry Zwigoff, L’altra sporca ultima meta (2005) di Peter Segal, The Women (2008) di Diane English, Expecting Mary (2010) di Dan Gordon, Ancora tu! (2010) di Andy Fickman, Gambit - Una truffa a regola d’arte (2012) di Michael Hoffman.

In epoche più recenti è apparsa in The Wedding Ringer - Un testimone in affitto (2015) di Jeremy Garelick, Anime gemelle (2015) di Brian Klugman, The Comedian (2016) di Taylor Hackford, The Bronx Bull (2016) di Martin Guigui, Una canzone per mio padre (2018).

Molto attiva anche in teatro ed in televisione, negli anni Settanta interpreta la sit-com Mary Tyler Moore (1970-77). Molti anni dopo partecipa alla serie Malcom in the Middle (2000-06). Dal 2010 al 2013 è stata fra i protagonisti della serie Aiutami Hope!, nel ruolo di Maw Maw, la nonna affetta da demenza senile.

È apparsa anche in numerosi film tv (Club del crimine - 1973 - di David Lowell Rich, Qualcuno che ho toccato - 1975 - di Lou Antonio, Love Boat - 1976 - di Richard Kinon e Alan Myerson, S.O.S. Titanic - 1979 - e Ostaggio per il demonio - 1983 - di William Hale, The Facts of Life Down Under - 1987 - di Stuart Margolin, Vendetta alla luce del giorno - 1991 - di James Steven Sadwith, Lake Placid 2 - Il terrore continua - 2007 - di David Flores) ed in alcuni episodi di altre serie e miniserie, fra cui Alfred Hitchcock Presents (1956 e 1962), Lassie (1957 e 1958), Ai confini della realtà (1961), Perry Mason (1962), La parola alla difesa (1964), Reporter alla ribalta (1968), Phyllis (1975-77, circa cinquanta episodi), L’albero delle mele (1986-88, quarantacinque episodi), Matt Hotel (1989, dodici episodi), Walter & Emily (1991-92, tredici episodi), La tata (1993), The Ellen Show (2001-02, diciotto episodi), Joan of Arcadia (2004), Beach Girls - Tutto in una estate (2005), Due uomini e mezzo (2005), Hawthorne - Angeli in corsia (2009), Hawaii Five-0 (2015), American Gods (2016).

Insieme a Julia Louis Dreyfus, Cloris Leachman aveva il record di attrice che ha vinto più Emmy Awards (sono otto) nella storia della tv americana