Nata a New York nel 1937, figlia di Frances Seymour Brokaw e del grande Henry Fonda (1905-1982) - Jess il bandito (Henry King, 1939),  Furore (John Ford, 1940), Il vendicatore di Jess il bandito (Fritz Lang, 1940), Alba fatale(William A. Wellman, 1943), Sfida infernale (John Ford, 1946), La disperata notte (Anatole Litvak, 1947), Il massacro di Fort Apache (John Ford, 1948),  La nave matta di Mister Roberts (John Ford e Mervyn LeRoy, 1955), Il ladro(Alfred Hitchcock, 1956), La parola ai giurati (Sidney Lumet, 1957), Il segno della legge (Anthony Mann, 1957), Ultima notte a Warlock (Edward Dmytryk, 1959), Tempesta su Washington (Otto Preminger, 1962), La conquista del West(Henry Hathaway, John Ford, George Marshall, 1962), A prova di errore (S. Lumet, 1964), C’era una volta il West (Sergio Leone, 1968), L’ora della furia(Vincent McEevety, 1968), Squadra omicidi, sparate a vista (Don Siegel, 1968), Lo strangolatore di Boston (Richard Fleischer, 1968), Uomini e Cobra(Joseph L. Mankiewicz, 1970), Il serpente (Henri Verneuil, 1973), Il mio nome è nessuno (Tonino Valerii, 1973) -, Mussolini ultimo atto (Carlo Lizzani, 1974),  La battaglia di Midway  (Jack Smight, 1976), L’ultima frontiera (John Leone, 1977),  Fedora (Billy Wilder, 1978), Sul lago dorato (Mark Rydell, 1981) -, sorella maggiore di Peter Fonda (1940-2019) - I selvaggi  (Roger Corman, 1966) -, Easy Rider (1969) - e Fuga da Hollywood (1971) di Dennis Hopper, In corsa con il diavolo (Jack Starrett, 1975), Fighting Mad (Jonathan Demme, 1977), Fuga da Los Angeles (John Carpenter, 1996),  L’inglese (Steven Sodenberg, 1998), Quel treno per Yuma (James Mangold, 2007) - e zia di Bridget Fonda - Frankestein oltre le frontiere del tempo (Roger Corman, 1990), Il padrino - Parte III (Francis Ford Coppola, 1990), Inserzione pericolosa(Barbet Schroeder, 1992), L’armata delle tenebre (Sam Raimi, 1993), Piccolo Buddha (Bernardo Bertolucci, 1993), Jackie Brown (Quentin Tarantino, 1997), Soldi sporchi (Sam Raimi, 1998) - da bambina e da ragazza cambia continuamente scuola e studia anche pittura in Francia, fino a quando, nel ’53, Lee Strasberg, fondatore (insieme ad Elia Kazan) e direttore dell’Actor’s Stdio di New York, la convince ad iscriversi ai suoi corsi e in seguito a tentar la via della recitazione teatrale.

Il suo esordio cinematografico avviene nel 1960, nel ruolo di una disinibita studentessa nella commedia In punta di piedi di Joshua Logan, in cui recita con Anthony Perkins (al suo ultimo film pre Psycho di Alfred Hitchcock). Nel film appare, una comparsata non accreditata (nel ruolo di un giocatore di basket) un giovane Robert Redford, il quale, due anni dopo, esordirà al cinema in Caccia di guerra (1962) di Denis Sanders e nei successivi cinquant’anni lavorerà nuovamente con lei in altri quattro film.

Dopo aver interpretato Anime sporche (1962) di Edward Dmytryk, incontra il regista francese Roger Vadim, il quale la dirige nella commedia libertina Il piacere e l’amore (1964).

Nel ’66 è insieme a Marlon Brando e Robert Redford in La caccia, potente dramma civile diretto da Arthur Penn, e l’anno dopo è protagonista di A piedi nudi nel parco (1967), commedia di Gene Saks tratta dalla commedia teatrale di Neil Simon, in cui duetta per la seconda con Robert Redford ed in cui lavora anche con Charles Boyer. 

Nel ’68 la sua consacrazione a sex symbol in Barbarella di Roger Vadim, in cui recita in aderenti tute spaziali ideate e disegnate dallo stilista Paco Rabanne.

L’anno seguente torna negli Stati Uniti, dove ottiene subito una Nomination all’Oscar come Miglior Attrice Protagonista per Non si uccidono così anche i cavalli? (1969) di Sydney Pollack e, due anni dopo vince la statuetta con il ruolo della prostituta che aiuta il detective (interpretato da Donald Sutherland) in Una squillo per l’ispettore Klute (1971) di Alan J. Pakula.

Politicamente impegnata nella lotta per i diritti civili degli afroamericani e degli indiani d’America, per la liberazione della leader nera Angela Davis, contro la guerra in Vietnam e nelle campagne femministe, interpreta complessi ruoli di donne in crisi in Crepa padrone, tutto va bene (1972) di Jean-Luc Godard e Jean-Pierre Gorin e in Casa di bambola (1973) di Joseph Losey, tratto dal dramma teatrale omonimo di Henrik Ibsen.

Dopo un’altra intensa performance in Giulia (1977) di Fred Zinnemann, in cui recita con Vanessa Redgrave, Jason Robards (Oscar come Miglior Attore Protagonista) e con una giovane Meryl Streep (al suo esordio cinematografico), vince un secondo Oscar come Miglior Attrice Protagonista per Tornando a casa(1978) di Hal Ashby.

Nel ’79 è la giornalista che indaga sull’incidente in una centrale nucleare in Sindrome cinese (1979) di James Bridges, con Jack Lemmon e Michael Douglas - e considerato, insieme a Quarto potere di Orson Welles, L’asso nella manica di Billy Wilder, L’ultima minaccia di Richard Brooks, Un volto nella folla di Elia Kazan, Prima pagina di Billy Wilder, Quinto potere di Sidney Lumet, Tutti gli uomini del Presidente di Alan J. Pakula, Diritto di cronaca di Sydney Pollack, Sotto tiro di Roger Spottiswoode, Broadcast News - Dentro la notizia di James L. Brooks - come uno fra i migliori film americani sul giornalismo mai realizzati - e due anni dopo, recita con il padre e con Katharine Hepburn in Sul lago dorato (1981) di Mark Rydell.

A partire dagli anni Ottanta ha grande successo promuovendo un metodo di ginnastica aerobica e torna saltuariamente al cinema in film come Il mattino dopo (1986) di Sidney Lumet, in cui interpreta un’attrice alcolizzata, e in Lettere d’amore di Martin Ritt (1989), in cui è un’operaia vedova che aiuta un analfabeta (interpretato da Robert De Niro) ad imparare a leggere e scrivere.

Dopo circa quindici anni di assenza, torna sul set nella commedia Quel mostro di suocera (2005) di Robert Luketic, in cui interpreta una madre in lotta contro la fidanzata del figlio, mentre in Donne, regole… e tanti guai! (2007) di Garry Marshall è la nonna presso la quale trova rifugio l’irrequieta nipote.

Fra gli altri film ricordiamo  Rodaggio matrimoniale (1962) di George Roy Hill, Una domenica a New York (1963) di Peter Tewksbury, Crisantemi per un delitto (1964) di René Clément, con Alain Delon, il western comico Cat Ballou(1965) di Elliot Silverstein, con Lee Marvin (Oscar come Miglior Attore Non Protagonista) e Michael Callan, La calda preda (1966) di Roger Vadim, E venne la notte (1967) di Otto Preminger, Metzengerstei (1968) di Roger Vadim, episodio di Tre passi nel delirio, Una squillo per quattro svitati (1973) di Alan Myerson, Il giardino della felicità (1977) di George Cukor, Non rubare… se non è strettamente necessario (1977) di Ted Kotcheff, Arriva un cavaliere libero e selvaggio (1978) di Alan J. Pakula, California Suite (1978) di Herbert Ross, con Walter Matthau, Il cavaliere elettrico (1979) di Sydney Pollack, in cui recita per la terza volta con Robert Redford, Dalle 9 alle 5… orario continuato (1980) di Colin Higgins, Il volto dei potenti (1981) di Alan J. Pakula, Agnese di Dio (1985) di Norman Jewison, Old Gringo - Il vecchio gringo (1989) di Jesus Puenzo,con Gregory Peck e Jimmy Smits, Peace, Love & Misunderstanding (2011) di Bruce Beresford, The Butler - Un maggiordomo all Casa Bianca (2013) di Lee Daniels, This is Where I Leave You (2014) di Shawn Levy.

In epoche più recenti è apparsa in Youth - La giovinezza (2015) di Paolo Sorrentino, Le nostre anime di notte (2017) di Ritesh Batra, in cui è tornata per la quarta volta a lavorare con l’amico Robert Redford (oltre trentacinque anni dopo il già citato Il cavaliere elettrico di Sydney Pollack), Book Club - Tutto può succedere (2018) di Bill Holderman, 80 for Brady di Kyle Marvin, che uscirà nel 2023.

Nel settembre 2017 ha ricevuto (insieme a Robert Redford) il Leone d’Oro alla Carriera nel corso del settantaquattresimo Festival del Cinema di Venezia e quattro anni dopo (nel 2021) il Golden Globe alla Carriera.

Attiva anche in televisione, è appars in film tv - A String of Beads (1961) di Fiedler Cook, Lily: Sold Out (1981) di Bill Davis e Tony Charmoli, The Dollmaker (1984) di Daniel Petrie - ed in alcuni episodi di serie e miniserie - Dalle 9 alle 5, orario continuato (1982), tratta dal già citato film omonimo di C. Higgins del 1980, The Newsroom (2012-14, nove episodi), Grace and Frankie (2015-2021).