Nato a Lexington - nel Kentucky - nel 1961 da genitori di origine irlandese e tedesca, George Timothy Clooney - meglio noto come George Clooney - studia Storia e Scienze politiche alla Northern Kentucky University storia e scienze politiche e si trasferisce poi a Los Angeles.

Il suo esordio in televisione è della fine degli anni Settanta, come comparsa nella miniserie Colorado (1978).

Negli anni Ottanta recita in ruoli secondari a teatro ed in televisione - in film tv (Tutti a Naja - 1986 - di Neil Israel, Bennett Brothers - 1987 - di Will MacKenzie, Gli uomini del capitano Parker - 1990 - di Bill Corcoran e Sam Weisman), ed in serie come Il falco della strada, Hotel, Hunter e La signora in giallo -, finché non arriva al successo con il ruolo di un pediatra nella serie E.R. - Medici in prima linea, - tratta dal libro omonimo di Michael Crichton, prodotta da Steven Spielberg, e che interpreta dal 1994 al 1999 in oltre cento episodi.

Nel frattempo aveva esordito cinema in due B-movies: La scuola degli orrori (1987) di Bill Froehlich e Il ritorno dei pomodori assassini (1988) di John De Bello.

Mentre è ancora nel cast di E.R. interpreta i suoi primi ruoli importanti in Dal tramonto all’alba (1996) di Robert Rodriguez, con Quentin Tarantino e Harvey Keitel, Un giorno… per caso (1996) di Michael Hoffman, con Michelle Pfeifer e Batman & Robin (1997) di Joel Schumacher.

Fin da subito dimostra eccellenti doti di professionalità e versatilità, e di esser in grado di affrontare ruoli molto differenti fra loro.

Vince un Golden Globe con il grottesco e drammatico Fratello dove sei? (2000), di Joel ed Ethan Coen, i quali, negli anni successivi, lo dirigeranno anche nella commedia Prima ti sposo e poi ti rovino (2003), con Catherine Zeta-Jones e Geoffrey Rush, Burn After Reading (2008), con Brad Pitt e Frances McDormand (recente Premio Oscar 2021 come Miglior Attrice Protagonista per Nomadland) e Ave, Cesare! (2019), con Scarlett Johansson e Tilda Swinton.

Nel ’98 aveva recitato con Jennifer Lopez in Out of sight di Steven Soderbergh, il quale lo dirigerà ancora nella saga di Ocean’s (Ocean’s Eleven - Fate il vostro gioco - 2001 -, remake di Colpo grosso di Lewis Milestone, Ocean’s Twelve - 2004 – e Ocean’s Thirteen - 2007), nel fantascientifico Solaris (2002), tratto dal romanzo omonimo dello scrittore polacco Stanislaw Lern (già portato al cinema trent’anni avanti con il capolavoro - 1972 - di Andrej Tarkovski) e nel drammatico Intrigo a Berlino (2006), film in bianco e nero che si svolge nella Berlino del 1945 e con una chiara impronta noir anni Quaranta sia nella fotografia sia nelle riprese.

Per la sua superlativa performance drammatica in Syriana (2005) di Stephen Gaghan vince un meritato Premio Oscar come Miglior Attore non Protagonista ed un Golden Globe.

Due anni dopo arriva un Golden Globe ed una Nomination all’Oscar come Miglior Attore Protagonista per Michael Clayton (2007) di Tony Gilroy, in cui recita con Tom Wilkinson, Tilda Swinton (Oscar come Miglior Attore Protagonista) e con il grande regista Sydney Pollack (al suo penultimo film da attore prima della sua scomparsa).

Nel 2010 interpreta The American, di Anton Corbijn, girato in Italia, - a Castel Del Monte (AQ) - tratto dal romanzo di Martin Booth A Very Private Gentleman (1991) ed con Violante Placido e Paolo Bonacelli.

Nel 2002 aveva esordito dietro alla macchina da presa dirigendo ed interpretando Confessione di una mente pericolosa, con Julia Roberts e Drew Barrymore, seguito da Good Night and Good Luck (2005), con Jeff Daniels, girato in bianco e nero e dedicato al noto giornalista e anchorman della CBS Edward R. Murrow (1908-1965), il quale contribuì alla lotta contro il maccartismo: per entrambi i film ottiene una Nomination all’Oscar per la Miglior Regia e Migliore Sceneggiatura Originale.

G. Clooney ha affrontato più volte l'argomento maccartismo, ad esempio scrivendo la prefazione del libro (2012) di Kirk Douglas (1916-2020) Io sono Spartaco. Come girammo un film e cancellammo la lista nera pubblicato in Italia da  il Saggiatore e che narra della realizzazione del film Spartacus di Stanley Kubrick e della fine delle liste nere ad Hollywood (com'è noto in quel film, per volontà di K. Douglas, produttore e protagonista, lo sceneggiatore Dalton Trumbo tornò a firmare le sue sceneggiature con il suo vero nome dopo circa un decennio in cui era stato costretto ad usare pseudonimi).

E ancora, da lui diretti, prodotti ed interpretati sono In amore niente regole (2007), con Renée Zellweger, ispirato al grande giocatore di football americano Red Grange, Le idi di marzo (2011), con Phillip Seymour Hoffman, e tratto dall’opera teatrale di Beau Willimon, Monuments Men (2014), ispirato ai protagonisti del Programma Monuments, Fine Arts and Archives - una task force organizzata dagli alleati durante la Seconda guerra mondiale per proteggere le opere d’arte nelle zone di guerra -, in cui recita con Matt Damon e Cate Blanchett, ed il fantascientifico The Midnight Sky, le cui riprese sono terminate nel febbraio 2020 e che è stato distribuito limitatamente nelle sale e online dal dicembre dello stesso anno per via delle restrizioni dovute all’emergenza sanitaria connessa alla pandemia Covid-19.

A partire dal 2001 è attivo nell’impegno umanitario con il sostegno alla causa del conflitto del Darfur, dove realizza il documentario A Journey to Darfur (2006) sulla drammatica situazione dei rifugiati - che è stato diffuso sulla Tv via cavo negli Stati Uniti ed in alcuni Paesi europei, e distribuito in Dvd per raccogliere fondi -, e partecipa al docufilm Darfur Now (2007) di Ted Braun. Nel gennaio 2008 viene nominato Messaggero di Pace delle Nazioni Unite.

Fra gli altri film ricordiamo The Peacemaker (1997) di Mimi Leder, con Nicole Kidman, La sottile linea rossa (1998) di Terrence Malik, tratto dal libro omonimo (1962) di James Jones ed interpretato anche da Sean Penn, John Cusack e Nick Nolte, Three Kings (1998) di David O. Russell, che si svolge all’epoca della Guerra del Golfo,  La tempesta perfetta (2000) di Wolfgang Petersen, ispirato ad un fatto realmente accaduto durante l’uragano Grace nell’ottobre del ’91, Spy Kids (2001) e Missione 3D - Game Over (2003), film di fantaspionaggio per ragazzi, entrambi scritti, prodotti e diretti da Robert Rodriguez, Tra le nuvole (2009) di Jason Reitman, con cui ottiene una Nomination all’Oscar come  Miglior Attore Protagonista, L’uomo che fissa le capre (2009) di Grant Heslov, tratto dal libro del reporter Jon Ronson Capre di guerra ed interpretato anche da Jeff Bridges, Paradiso amaro (2011) di Alexander Payne, con cui ottiene un’altra Nomination all’Oscar come Miglior Attore Protagonista e vince un Golden Globe, Tomorrowland (2015) di Brad Bird e Money Monster - L’altra faccia del denaro (2016) di Jodie Foster.

Dal 2000 si dedica anche alla produzione, sia cinematografica sia televisiva. 

Nella sua attività in televisione ha anche interpretato i film tv A prova di errore (2000) di Stephern Frears, tratto dal libro omonimo di Eugene Burdick e Harvey Wheeler (già portato al cinema nel '64 con il film di Sidney Lumet con Henry Fonda e Walter Matthau) e A Very Murray Christmas (2015) di Sofia Coppola. E' inoltre apparso in ventidue episodi di P/S - Pronto Soccorso (1984-85), diciassette di L’albero delle mele (1985-87), undici di Pappa e ciccia (1988-91), sedici di Body of Evidence (1992-93), diciannove di Sisters (1993-94) e sei della miniserie Catch-22 (2019).