Nato a Detroit - nel Michigan - nel 1945, discendente diretto di undicesima generazione del colono David Selleck che si è trasferito in Massachusetts dal Somerset. Cresciuto in California si diploma alla Grant High School e si laurea in business administration alla University of Southern California. Ma passa poi a studiare recitazione alla Beverly Hill Playhouse con Milton Katselas.

Dopo qualche apparizione in spot pubblicitari, la sua carriera ha inizio negli anni Settanta con piccole parti in diversi film, tra i quali Il caso Myra Breckinridge (1970) di Michael Sarne , film di scarso successo, tratto dall’omonimo romanzo di Gore Vidal - autore e saggista, anche famoso per le sceneggiature di Improvvisamente l’estate scorsa (Joseph Mankiewicz, 1959) e Ben Hur (William Wyler, 1959) - La battaglia di Midway (Jack Smight, 1976) e Coma profondo (Michael Crichton, 1978) - tratto dal romanzo Coma di Robin Cook; contemporaneamente   è attivo in televisione prendendo parte a numerose serie e film tv.

All’inizio degli anni Ottanta comincia ad interpretare film come protagonista, a partire dal divertente film d’azione Avventurieri ai confini del mondo (1983) di Brian G. Hutton, con Bess Armstrong, Jack Weston, Wilford Brimley e Robert Morley, con musiche di John Barry.

Ancora un film avventuroso l’anno seguente con Lassiter lo scassinatore (1984) di Robert Malcom Young, per poi passare alla fantascienza in Runaway (1984) di M. Crichton, quindi alla commedia Tre scapoli e un bebé (Leonard Nimoy, 1987) con Steve Guttenberg, Ted Danson e Nancy Travis che avrà un sequel tre anni dopo (Tre scapoli e una bimba - 1990 - con il medesimo cast).

Dopo il drammatico Un uomo innocente (1989) di Peter Yates, con Friedrich Murray Abraham e Alibi seducente (1989) di Bruce Beresford, offre una fra le sue migliori prove in Carabina Quigley (1990) di Simon Wincer, un western che si svolge in Australia, adattamento di quello che avrebbe dovuto essere il sequel di Tom Horn (1980) di William Wiard), con Steve McQueen.

Negli anni Novanta interpreta Guai in famiglia (1992) di Ted Kotcheff, Campione per forza (1992) di Fred Schepisi, dove interpreta un campione di baseball verso il suo declino e Cristoforo Colombo La scoperta (1992) di John Glen.

Seguiranno In&Out (1997) di Franz Oz (1997), con Kevin Kline, Matt Dillon e Joan Cusack, Lettera d’amore (1998) di Peter Chan e, oltre un decennio dopo, Killers (2010) di Robert Luketic.

Prevalente è sicuramente la sua presenza in televisione, con numerose apparizioni fin dall’inizio degli Anni Settanta in vari episodi di telefilm (fra cui Le strade di San Francisco, con Karl Malden e Michael Douglas) e serie tv, fino al grande successo del celebre Magnum P.I. (1980-88), protagonista della serie di circa 160 episodi, diventando notissimo col suo look hawaiano, il cappellino da baseball e la fiammante Ferrari. La serie affronta in un contesto di leggerezza la problematica dei reduci della guerra del Vietnam. Nel frattempo partecipa ad alcuni episodi di altre serie tv, Simon&Simon (1982), La signora in giallo (1986), ed è protagonista di film tv, Ombre a cavallo (1982) di Andrew V. McLagen, Divorce war: A love story (1982) di Donald Wrye.

A partire dagli anni Novanta partecipa a dieci episodi di Friends dal 1996 al 2000, a quattro episodi di Boston Legal, è protagonista nella serie tv di genere poliziesco Blue Bloods - più di 150 episodi dal 2010 e tuttora in produzione - e ad una serie di film tv, due di Simon Wincer, Fuoco incrociato (2001) e Monte Walsh-Il nome della giustizia (2003) - liberamente ispirato al romanzo Monte Walsh di Jack Schaefer del 1963, remake del film Monty Walsh-Un uomo duro a morire (1970) di William A. Fraker e interpretato da Lee Marvin -, Ike: Countdown to D-Day (2004) tv movie di guerra di Robert Harmon, in cui interpreta il generale Dwight D. Eisenhower impegnato nelle difficili decisioni da prendere prima del D-Day.

Dal 2005 al 2015 è protagonista e produttore dei film tv dedicati al detective Jesse Stone. Tale serie di film si rifà al personaggio creato dallo scrittore Robert B. Parker, uno fra i maggiori e più prolifici autori americani di polizieschi. Il quinto film Jesse Stone: Thin Ice non è un adattamento dei romanzi di Parker, bensì una sceneggiatura originale dello stesso Selleck.