Nato a Polignano a Mare (BA) nel gennaio 1928, inizialmente impegnato in una sorta di folclore meridionale d'autore, nel 1957 vince il Festival di Napoli con Lazzarella (che nello stesso anno diventa anche un film, diretto da Carlo Ludovico Bragaglia ed interpretato dallo stesso Modugno e dai giovanissimi Alessandra Panaro e Mario Girotti - il futuro Terence Hill) e, l’anno seguente, il Festival di Sanremo con la celeberrima Volare (conosciuta anche con il titolo Nel blu dipinto di blu), che diventerà il disco italiano più venduto all'estero.

Da allora è giustamente considerato uno fra i maggiori protagonisti della canzone italiana. Fra le altre numerose canzoni, impossibile non ricordare titoli come Meraviglioso, La lontananza, L'uomo in frak, Il maestro di violino.

Notevole è stata anche la sua attività nella commedia musicale (Rinaldo in campo, 1961) ed in televisione. Presidente del Partito Radicale nel 1986, l’anno dopo viene eletto alla Camera dei Deputati per il gruppo federalista europeo.

Da attore, fra il 1949 ed il 1983, Domenico Modugno è apparso in oltre quaranta film, fra cui due anche come compositore e una decina da protagonista. Ricordiamo I pompieri di viggiù (1949) di Mario Mattoli, Filumena Marturano (1951) di Eduardo De Filippo, Processo contro ignoti (1953) di Guido Brignone, Anni facili (1953) di Luigi Zampa, La giara (1954) di Giorgio Pastina, episodio - tratto dal racconto omonimo di Luigi Pirandello -  di Questa è la vita, Da qui all’eredità (1955) di Riccardo Freda, I pinguini ci guardano (1955) di Guido Leoni, Il mantello rosso (1955) di Giuseppe Maria Scotese, Accadde di notte (1956) di Gian Paolo Callegari, I girovaghi (1956) di Hugo Fregonese, per cui lavora come compositore e cantante (la canzone è Il girovago), Le avventure dei tre moschettieri (1957) di Joseph Lerner, La spada imbattibile (1957) di H. Fregonese, Mariti in città (1957) di Luigi Comencini, Io, mammeta e tu (1958) di Carlo Ludovico Bragaglia, Gli sparvieri del re (1958) di J. Lerner, Mogli pericolose (1958) di L. Comencini, Europa di notte (1959) di Alessandro Blasetti, Nel blu dipinto di blu (1959) di Piero Tellini, Destinazione Sanremo (1959) di Domenico Paolella, Napoli è tutta una canzone (1959) di Ignazio Ferronetti, Esterina (1959) di Carlo Lizzani, Mantelli e spade insanguinate (1959) di Frank MacDonald e Nathan H. Juran, Sanremo - La grande sfida (1960) di Piero Vivarelli, Adua e le compagne (1960) di Antonio Pietrangeli, Appuntamento a Ischia (1960) di Mario Mattoli, Vacanze in Argentina (1960) di Guido Leoni, L’onorata società (1961) di Riccardo Pazzaglia, Il giudizio universale (1961) di Vittorio De Sica, Uccellacci e uccellini (1966) di Pier Paolo Pasolini, Per un pugno di canzoni (1966) di José Luis Merino, Tre morsi nella mela (1967) di Alvin Ganzer, Capriccio all’italiana (1968) di P. P. Pasolini, Lo scopone scientifico (1972) di Luigi Comencini, La sbandata (1974) di Alfredo Malfatti e Salvatore Samperi, Piange… il telefono (1975) di Lucio De Caro, Il maestro di violino (1977) di Giovanni Fago, “FF. SS” - Cioè: “… che mi hai portato a fare sopra a Posillipo se non mi vuoi più bene?” (1983) di Renzo Arbore.